Appel werd geboren in de Dapperstraat te Amsterdam. Van jongs af aan wist Appel dat hij kunstschilder wilde worden. In 1942 tot 1944 studeerde hij aan de Rijksakademie in Amsterdam. Uit onvrede over deze beroepskeuze zetten zijn ouders hem op straat.
Achteraf is Appel verweten dat hij ging studeren tijdens de Duitse bezetting en bevriend was met sociaal socialist Ed Gerdes die hem ook via gemeentelijke fondsen van geld voorzag. Appel voelde zich echter ook niet verbonden met de Duitsers. Kunst was een kwestie van het hart en politieke voorkeuren interesseerden hem weinig, zo zei hij later. In die periode ontmoette Appel Corneille. Iets later maakte hij kennis met Constant. Er ontstond een intense vriendschap die vele jaren zou standhouden. Met Constant maakte Appel na de oorlog reizen naar Luik en Parijs. De twee exposeerden ook samen.
De eersten die positief waren over Appels werk waren kunstcriticus H. Klinkenberg en de rijke Luikse verzamelaar Ernest van Zuylen, die jaarlijks kunst van Appel aankocht. In 1946 had Appel zijn eerste solo-expositie in Het Beerenhuis in Groningen. Wat later nam hij deel aan de expositie Jonge Schilders in het Stedelijk Museum in Amsterdam. Hij liet zich in deze periode vooral beïnvloeden door de kunst van Picasso, Matisse en vooral door de Art Brut van Jean Dubuffet.
Appel begon in 1947 met ‘beeldhouwen’, nadat vele gesprekken en bezoeken aan Carel Kneulman. Op 16 juli 1948 richtte hij met Corneille, Constant, Anton Rooskens, Theo Wolvecamp en Jan Nieuwenhuys en de broer van Constant, de Experimentele Groep in Holland op. Ook Tjeerd Hansma een tijdje bij de groep. De Belgische schrijver Hugo Claus sloot later aan. De eerste publicatie van de groep bevatte een sterk links georiënteerd manifest van Constant. Appel voelde zich hier niet bij horen, het ging hem om de kunst alleen; "l'art pour l'art". Met enkele leden bezoeken ze een internationale conferentie over avant-garde kunst in Parijs, georganiseerd door surrealistische collega's. Enkele Deense, Nederlandse en Belgische kunstenaars vonden het te sektarisch en richtten zelf de groep Cobra op. 'CoBrA' is een afkorting van Copenhagen, Brussel, Amsterdam. Leden van Cobra waren ondermeer Eugene Brands, Lucebert, Noiret, Corneille, Asger Jorn, Jacques Doucet. De vreugde van totale geestelijke en artistieke vrijheid en spontaniteit moest een tegenwicht bieden aan de nachtmerrie van de oorlog. De oprichters verschilden nogal in hun ideeën over de betekenis van Cobra. ‘Het punt was, dat wij elkaar wilden begrijpen om het met elkaar eens te kunnen zijn’ aldus Asger Jorn. Cobra wordt nu voornamelijk geassocieerd met kleurrijke, expressief-spontane schilderkunst die nog lang invloed heeft gehad.
In Denemarken werd het werk van Cobra door de pers welwillend ontvangen in tegenstelling tot hier in Nederland. In kranten werd gesproken over geknoei, gekladder en verlakkerij. De Bijenkorf exposeerde wel werk van hen. Tot verbazing van de leden kreeg Cobra in 1949 toch een expositie in het Stedelijk Museum in Amsterdam die uitliep op een schandaal. Teleurgesteld daarover vestigde Appel zich in 1950 in Parijs waar dezelfde tentoonstelling veel beter werd ontvangen. Via Hugo Claus, waarmee hij ook al een geïllustreerde gedichtenbuncel had gemaakt, kreeg Appel in 1953 een solo-expositie in het Paleis van de Schone Kunsten in Brussel georganiseerd door Michel Tapié.
Na het uiteenvallen van Cobra in 1951 begon Karel Appel met steeds dikkere verf, impasto, te schilderen. Zijn werk werd steeds wilder en ogenschijnlijk minder beheerst. De internationale doorbraak van Appel begon rond 1953, toen zijn werk te zien was op de Biënnale van São Paulo. In 1954 kwamen er solotentoonstellingen van Appel in Parijs en New York. Hij maakte in die tijd talloze muurschilderingen voor openbare gebouwen.
Vanaf 1957 reisde Appel regelmatig naar New York waar hij werd bezocht door een aantal grote dealers, museumdirecteuren en zijn nieuwe vrienden (waaronder Sam Francis, Jackson Pollock, Willem De Kooning en Franz Kline) die allemaal onder de indruk waren van de emotionele lading van zijn schilderijen. Hij ontwikkelde zijn eigen stijl, onafhankelijk van anderen en liet zich ondermeer in spireren door de Jazz. Gedurende deze periode ging hij steeds meer in de richting van de abstracte kunst, hoewel hij dat zelf bleef ontkennen.
De werken van Appel verkopen nog steeds goed in de Verenigde Staten, maar hij dankt zijn eerste resultaat boven de drempel van een miljoen dollar aan Parijs, voor een schilderij uit het jaar van de ontbinding van CoBrA, 1951 (Two Birds and a Flower, $ 1,09 miljoen, Christie's Paris, 3 december 2012). Appel was fel anti-elitaire avant-garde en brengt daarom zijn werk betaalbaar door vele litho’s. Eind jaren zestig verhuisde Appel naar het Château de Molesmes, bij Auxerre en wordt hij internationaal steeds meer gewaardeerd. In 1968 kwam er eindelijk ook een solotentoonstelling in het Stedelijk Museum in Amsterdam.
Rond 1990 had Appel vier ateliers, in New York, Connecticut, Monaco en in Mercatale Valdarno. Vooral het atelier in New York gebruikte hij om te experimenteren met zijn schilderwerk. De experimenten uit New York werkte hij uit in zijn andere ateliers en door het andere licht ontstond met dezelfde thema's werk met een geheel eigen karakter.
Hij gaf de indruk te werken als een bezetene, waarbij hij echter wel veel tijd nam om de verf in de juiste kleur te mengen. Als het doek bijna af was, werkte hij langzamer, ten slotte zette hij nog maar een enkele toets of liet de laatste verbeteringen zelfs weg. Appel werkte altijd aan één schilderij tegelijk. Een uitspraak van hem was: ‘Ik rotzooi maar een beetje an. Ik leg het er tegenwoordig flink dik op, ik smijt de verf er met kwasten en plamuurmessen en blote handen tegenaan, ik gooi d'r soms hele potten tegelijk op’.
Het werk met kinderen en fantasiedieren gaf aanleiding tot opmerkingen zoals "dat kan ik ook". De stijl van kindertekeningen vulde Appel aan met de stijl van Afrikaanse maskers maar was voor die tijd gedurfd en zeer vernieuwend. Later liet Appel de samenhang van vorm en kleur los. Hij werkte met meestal zwarte contourlijnen om figuren aan te duiden. Waar Mondriaan werkte in uiterste beheersing is appel zijn werk juist de uitbarstende spontaniteit.
Pas vanaf het eind van de 20e eeuw wordt het werk van Appel algemeen geaccepteerd. In Amstelveen is er een speciaal museum aan Cobra en Appel gewijd in Amstelveen. Schilders als Herman Brood, Fred Bervoets, Menno Baars en Jan Cremer zijn door Appel beïnvloed en zijn ook met hun werk daar te zien.
